DNV3837

Un nouvel antibiotique 2 en 1 contre les superbactéries hautement prioritaires

DNV3837 est une nouvelle petite molécule 2-en-1 qui combine un groupe quinolonyle avec une fraction oxazolidinone et est convertie, in vivo, en DNV3681, un puissant antibiotique à gram positif à double action. Ayant démontré son innocuité chez l'homme, le DNV3837 est actuellement évalué pour le traitement des infections gastro-intestinales à Clostridioides difficile sévères, mettant en péril le pronostic vital des patients, dans un essai clinique de phase II. À ce jour, DEINOVE est la seule société française à disposer d'une petite molécule propriétaire en développement clinique dans le domaine des antibiotiques.

En parallèle, et sous la responsabilité de l'Institut de recherche médicale sur les maladies infectieuses de l'armée américaine (USAMRIID), le composé est en cours de développement préclinique contre deux des armes biologiques potentielles les plus dangereuses, Bacillus anthracis et Francisella tularensis, qui provoquent respectivement l'anthrax et la tularémie.

Lutter contre les agents pathogènes hautement prioritaires

Les infections à Clostridioides difficile (ICD) sont causées par des bactéries à Gram positif pathogènes qui affectent le tractus gastro-intestinal et provoquent des symptômes allant d'une diarrhée légère à une colite fulgurante, voire mortelle. Bien que ce ne soit pas systématique, les ICD sont souvent associées à l'utilisation antérieure d'antibiotiques à large spectre qui perturbent le microbiote intestinal, rendant les patients susceptibles d'être infectés par des agents pathogènes opportunistes.

Aux États-Unis, les ICD sont les infections nosocomiales les plus fréquentes (au-delà des infections à SARM [1]), avec environ 223 900 cas parmi les patients hospitalisés et 12 800 décès en 2017, selon le Centre américain de contrôle et de prévention des maladies (CDC) [2]. Le bilan des ICD est tout aussi préoccupant en Europe, où les infections nosocomiales sont estimées à 152 905 cas et 8 382 décès chaque année [3].
À ce jour, aucun antibiotique ne peut traiter efficacement les infections gastro-intestinales graves à Clostridioides difficile en raison de la nature de la maladie : les traitements oraux ont du mal à atteindre l'intestin en raison de la fréquence des selles, des colites ou des paralysies intestinales, et les antibiotiques intraveineux (IV) ne parviennent pas à pénétrer efficacement la barrière gastro-intestinale pour atteindre le site de l'infection. En raison de ce besoin médical urgent, le CDC et l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ont tous deux déclaré que le Clostridioides difficile est un agent pathogène prioritaire qui représente une menace majeure pour la santé humaine.

Anticiper les attaques bioterroristes

Bacillus anthracis et Francisella tularensis sont considérées comme deux des armes biologiques possibles les plus dangereuses, désignées par le gouvernement américain comme agents de niveau 1, qui comprennent les armes biologiques les plus dangereuses. Le Bacillus anthracis est une bactérie à Gram positif dont les spores très résistantes provoquent l'anthrax, une infection qui touche soit la peau, soit le tractus gastro-intestinal, soit le tractus respiratoire, ce dernier ayant une mortalité pouvant atteindre 80% [4]. Francisella tularensis, en revanche, est une bactérie à Gram négatif très virulente qui provoque la tularémie - ou fièvre du lapin -, une infection qui attaque la peau, les yeux, les ganglions lymphatiques et les poumons, et qui est souvent mortelle sans traitement.

Le standard de traitement contre ces bactéries est actuellement la Ciprofloxacine, un antibiotique de synthèse à spectre large de la famille des fluoroquinolones. Cependant, plusieurs espèces de bactéries pathogènes ont développé une résistance contre cette famille d'antibiotiques, ce qui renforce l'urgence de mettre au point des traitements alternatifs. L'USAMRIID a maintenant montré que le DNV3681 (le métabolite actif du DNV3837) est efficace contre ces deux pathogènes, et son activité est exceptionnellement élevée contre Bacillus anthracis (voir le poster ASM Microbe 2019 ci-dessous). Des études précliniques sur des modèles animaux de ces maladies suivront pour évaluer le DNV3837 comme traitement in vivo contre ces menaces bioterroristes majeures.

Un double mécanisme d'action contre les agents pathogènes

Le DNV3837 est une prodrogue hydrosoluble qui est rapidement déphosphorylé après administration intraveineuse chez l'homme pour produire le DNV3681, la forme active du médicament. Sa structure résulte de la combinaison de deux composés actifs : une fluoroquinolone, qui inhibe l'ADN gyrase bactérien pour interférer avec la réplication du génome bactérien, et une oxazolidinone qui inhibe l'initiation de la synthèse des protéines bactériennes.

DNV3837 mécanisme d'action

Une sécurité confirmée et une efficacité prometteuse

Les études précliniques ont démontré que le DNV3837 est très efficace contre 114 isolats cliniques différents de Clostridioides difficiles, et son efficacité est en fait supérieure à celle de la plupart des antibiotiques de référence, notamment la Vancomycine, le Métronidazole et la Fidaxomicine. Cette efficacité était particulièrement remarquable contre la souche hyper virulente NAP1 de C. difficile, qui a provoqué un pic d'ICD nosocomiales en Europe et en Amérique du Nord au début des années 2000, ce qui a fourni des arguments solides pour soutenir le développement clinique du DNV3837.

Trois essais cliniques de phase I ont été réalisés sur un total de 90 volontaires sains afin d'évaluer la sécurité et la pharmacologie du DNV3837. Les résultats n'ont montré aucun problème de sécurité, et il a été constaté que la prodrogue était efficacement convertie en sa forme active, le DNV3681. L'antibiotique a ensuite traversé la barrière gastro-intestinale et s'est concentré dans la lumière intestinale, démontrant sa capacité à cibler précisément le site de l'infection. Fait notable, un essai réalisé sur 12 volontaires sains qui ont reçu du DNV3837 par voie intraveineuse pendant 5 jours consécutifs a montré une nette diminution globale des bactéries à Gram positif dans les échantillons de selles après la perfusion, ce qui suggère une efficacité in vivo contre Clostridioides difficile, sans affecter le microbiote intestinal, qui a été entièrement restauré entre 12 et 19 jours.  Suite à ces données précliniques et cliniques prometteuses, le DNV3837 a reçu la désignation de Qualified Infectious Disease Product (QIDP) et le statut de Fast Track par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour un développement accéléré du produit [5].

Le DNV3837 est actuellement testé dans un essai clinique multicentrique de phase II afin d'évaluer son efficacité, sa sécurité et sa pharmacocinétique chez 40 patients souffrant d'infections gastro-intestinales modérées à graves dues à Clostridioides difficile (NCT03988855). Grâce aux médecins-investigateurs et aux patients, l'essai clinique se déroule aux États-Unis malgré la pandémie de COVID-19 et les résultats préliminaires sont toujours attendus pour le 1er semestre 2021.

 

[1] Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections

[2] ANTIBIOTIC RESISTANCE THREATS IN THE UNITED STATES. US Department of Health and Human Services. Center for Disease Control and Prevention. 2019

[3] Cassini, A., Plachouras, D., Eckmanns, T., Abu Sin, M., Blank, H.-P., Ducomble, T., Haller, S., Harder, T., Klingeberg, A., Sixtensson, M., Velasco, E., Weiß, B., Kramarz, P., Monnet, D. L., Kretzschmar, M. E., & Suetens, C. (2016). Burden of Six Healthcare-Associated Infections on European Population Health: Estimating Incidence-Based Disability-Adjusted Life Years through a Population Prevalence-Based Modelling Study. PLOS Medicine, 13(10), e1002150.

[4] Hendricks, K. A., Wright, M. E., Shadomy, S. V., Bradley, J. S., Morrow, M. G., Pavia, A. T., Rubinstein, E., Holty, J.-E. C., Messonnier, N. E., Smith, T. L., Pesik, N., Treadwell, T. A., & Bower, W. A. (2014). Centers for Disease Control and Prevention Expert Panel Meetings on Prevention and Treatment of Anthrax in Adults. Emerging Infectious Diseases, 20(2).

[5]  ‘Fast Track’ status facilitates the development of the molecule through a faster and more flexible regulatory review of the application. The QIDP designation gives the drug exclusive access to the market for an additional five-year period. These designations are granted by the FDA to drugs under development that meet critical and unmet therapeutic needs.

DNV3837 au 2021 National C. diff Advocacy Summit sous l'égide de the Peggy Lillis Foundation

L'essai clinique de phase 2 évaluant un nouvel antibiotique contre un CDI est présenté par Yannick Pletan, MD, MSc, HEC, Directeur Médical

Poster ASM Microbe 2019